Formasi cincin mengkokohkan petunjuk penaklukan produk kompleks alamiah lautan

Dengan bantuan reaksi pengambilan kristalisasi, sebuah tim yang dipimpin oleh Phil S. Baran pada Scripps Research Institute telah menyelesaikan sintetis total pertama palau’amine, sebuah produk alamiah lautan yang telah memikat perhatian grup bahan kimiawi sintetis di seluruh penjuru dunia (Angew. Chem. Int. Ed., DOI://10.1002/anie.200907112).

Terisolasi dari spon Stylotella agminata di perairan dekat Samudera Pasifik di Republik Palau, palau’amine merupakan alkaloid kompleks yang sangat mengesankan. Alkaloid ini memiliki delapan pusat stereogenic yang bersebelahan dan mempunyai sejumlah besar separuh nitrogen reactif. Ini juga kutub yang sangat besar, yang dapat membuatnya sangat rumit untuk memanipulasi intermediate sintetis. Tantangan membuat suatu struktur kompleks ini telah menjadi intrik diantara para ahli kimia lebih dari beberapa dekade.

Sampai sekarang, “system cincin hexacyclic yang sebelumnya belum pernah terjadi dari palau’amine dan property fisiknya yang buruk telah mengikis usaha keras sintetis totaldi beberapa laboratorium terkemuka di seluruh dunia,” kata Larry E. Overman, seorang ahli kimia organic pada Universitas California, di Irvine, yang telah mengerjakan palau’amine dan kerabatnya di famili pyrrole-imidazole alkaloid.

Tantangan kimiawi terbesar dari palau’amine adalah pada inti yang sangat renggang, yang menonjolkan persimpangan trans yang khas antara kedua cincin yang bersuku lima. Fitur ini merupakan salah satu beberapa revisi terbaru tentang struktur palau’amine yang diusulkan oleh sebuah tim internasional pada tahun 2007 (C&EN, Mar. 5, 2007, p. 12). Revisi tersebut merupakan kunci dalam menyelesaikan sintetis ini, tetapi juga merupakan sebuah varietas  prinsip sintetis yang merupakan cirri khas laboratorium Baran. Seperti contohnya, sebuah rute ke palau’amine, Tim Scripps memanfaatkan reaktifitas bawaan heterocycle nitrogen, dan meminimalisir penggunaan grup pelindung (C&EN Jun. 4, 2007, p. 38).

Setelah beberapa kali usaha untuk membuat inti yang renggang menemui kegagalan, Baran, mahasiswa lulusan Ian B. Seiple, peneliti postdoktoral Shun Su, dan beberapa kolega mencoba strategi kristalisasi yang berbeda. Mereka memikirkan bahwa molekul hypothetical dengan suatu cincin yang besar, diman mereka memberi julukan “macro-palau’amine”, mengarahkan palau’amine melalui kristalisasi di sepanjang cincin yang besar. Strategi mereka berhasil, tetapi mereka tidak sampai meneliti lebih jauh jalur serangan ini hampir dua tahun.

Overman mengatakan bahwa langkah kristalisasi “menunjukkan analisa retrosynthetic yang inovatif dan pemikiran mekanistik yang menopang kesuksesan rangkaian sintetis total yang menakjubkan di bidang ini dari grup Baran.”

Tim Scripps tidak membuat produk alamiah melalui usulan cyclizations biomimetic, kata Daniel Romo dari Universitas Texas A&M, yang juga mengerjakan famili alkaloid ini. “Bersama – sama dengan strategi kesuksesan mereka yang elegan, keberhasilan ini menggugah suatu pertanyaan tentang bagaimana jika  palau’amine dapat dibuat secara alamiah.”

Baran menekankan bahwa pekerjaan ini belumlah selesai. Timnya sedang mengerjakan suatu versi enantioselective dari sintetis ini guna mendapatkan skala gram materinya. Meskipun laporan sebelumnya mengenai aktifitas biological yang menjanjikan dari palau’amine belumlah berhasil sepenuhnya, struktur ini dan lainnya yang serupa merupakan lahan pengujian yang subur untuk beberapa strategi kimiawi tersebut. “Permasalahan dengan adanya kabar burung mengenai suatu sintetis adalah bahwa mereka  memberikan kepada masyarakat akhir penutup yang salah,” kata Baran. Terkecuali ahli kimia secara rutin dapat membuat kuantitas dalam jumlah besar dari produk alamiah yang langka seperti palau’amine untuk investigasi lebih jauh lagi, kebutuhan akan inovasi kimiawi jauh dari kata selesai, katanya. “Saya tidak melihat sintetis ini sebagai sebuah akhir –terlebih Saya melihatnya sebagai permulaan.”